皮萨罗是巴尔沃亚探险队的一员，在巴尔沃亚死后，皮萨罗成为了巴拿马城的市长，并且花了几年时间积攒了一些资金，然后就自己组织探险队沿着太平洋海岸南下，寻找传说中的黄金国。
皮萨罗的前三次探险都以失败告终，艰苦而又徒劳无功的探险让很多参与者都打了退堂鼓。在第三次探险中，殖民地新上任的总督不相信皮萨罗真的能够找到黄金，也不希望这位出身卑贱的探险家能取得成功，于是派人去召回还在外飘零的皮萨罗船队。
根据皮萨罗传记的记载，当时皮萨罗用剑在沙地上划了一条线，让那些渴望“财富与光荣”，愿意与他一起继续完成探险的人跨过这条线。当时只有十三个人留了下来，其余的返航巴拿马。皮萨罗就带着这十三人继续向南行进。
这一次，他们成功了。皮萨罗一行在今天秘鲁和厄瓜多尔交界处的一个河流入海口，发现了一个庞大的城市，那里就是印加帝国的一个边境重镇——通贝斯。
皮萨罗从印加帝国带回了一些黄金，想要获取殖民地总督的支持，多召集一些人马，再去侵略印加帝国。然而巴拿马地方长官依然没有支持皮萨罗的计划，于是皮萨罗穿过大西洋回到西班牙，说服了西班牙国王。国王这次不仅给予了皮萨罗在财政上的支持，而且任命他为将军，接管了巴拿马殖民地。
1531 年 1 月，皮萨罗率领不到 200 名士兵和 60 多匹马，开始了他第四次对南美洲的探险之旅。皮萨罗的士兵还装备了两门大炮以及少量的火绳枪，但大部分人使用的依然是长矛、长剑和弓箭。
其实印加帝国当时对这一小拨西班牙人的到来并没有太在意，他们在此之前刚刚打了一场争夺王位的大战，据估计，双方共有四十多万人参战，死伤人数高达十来万。王位争夺战刚一结束，皮萨罗的远征军就到了。
皮萨罗当时并没有把握能够在战场上打败拥有十多万大军的皇帝，因此他派使者去邀请对方前来会面，并表示自己没有恶意，可以放下武器，只是希望对方提供食物，并且皈依基督教。
双方会晤的地点定在印加帝国卡哈马卡城的一个广场上。印加的皇帝坐在一个大轿子里，带了八十位身披鲜艳服装的大臣和 7000 名侍卫前来。西班牙探险队中随军的神父开始为印加帝国的皇帝布教，由于语言不同，双方的交流非常不顺利。
最后，印加帝国的皇帝因为觉得自己没有受到尊重而大怒，西班牙人也因为皇帝将《圣经》扔掉而感觉受到侮辱。于是随着皮萨罗的指令，西班牙士兵就用枪炮向广场上的印加人群发起了攻击。
西班牙人的火炮和枪支其实数量并不多，杀伤力有限。但是火炮对印加人的震慑力非常大，印加人顿时慌做一团。西班牙士兵根据事先安排的战术，在皮萨罗的带领下直接冲向印加皇帝。这些士兵身着铁甲，手持长矛长剑冲入只有皮甲和兽骨矛的皇帝卫队，俘虏了印加帝国的皇帝
当皮萨罗俘虏了印加皇帝后，这位皇帝提出用填满一房间的黄金来换取自己的自由。但是皮萨罗在得到赎金后，背信弃义地杀害了对方。此后，印加帝国迅速瓦解，整个疆域都成为了西班牙的殖民地。但是西班牙人因为人数太少也无法直接统治那里，他们不断扶植傀儡，间接控制着印加帝国。
作为印加帝国的征服者，皮萨罗也没有得到善终，他最终死于西班牙殖民者自己争夺利益的内斗